Le gène MDR1

Le gène Mdr1

Aujourd’hui, l’application d’un traitement médicamenteux soulève des interrogations quant à ses chances de succès ainsi qu’aux risques d’effets secondaires pour l’animal. De fait, les réponses thérapeutiques diffèrent entre individus et pour un même individu au cours du temps. L’âge, le sexe, d’autres traitements concomitants et la pathologie elle-même influent sur cette variabilité.

Actuellement, une implication de facteurs génétiques sur ces différences individuelles de réponse thérapeutique semble de plus en plus évidente notamment dans certaines races de chien suite à la découverte d’une relation existant entre une mutation au niveau du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et la sensibilité médicamenteuse. Chez les canidés, cette sensibilité génétique aux médicaments se traduit par une accumulation dans le cerveau de molécules actives contenues dans certains médicaments jusqu’à provoquer dans les cas extrêmes, la mort de l’animal.

Le gène MDR1

Le gène MDR1 code pour la P-glycoprotéine, MDR1 ou P-gp, une protéine de transport transmembranaire principalement associée au phénomène de résistance multi-drogue (MDR) dans les cellules. La MDR-P-glycoprotéine, présente dans de nombreuses cellules de l’organisme en particulier au niveau de la barrière hémato-encéphalique, va par un phénomène de capture et d’excrétion active, participe au maintien de l’intégrité de l’organisme vis-à-vis des médicaments et autres drogues et par voie de conséquence de leur faible accumulation intracellulaire.

A la frontière entre les vaisseaux sanguins et le tissu nerveux, le transporteur MDR1 représente une barrière fonctionnelle de protection pour le cerveau.

Sur le schéma « Non muté », le transporteur MDR1 joue le rôle de barrière afin que le médicament qui se trouve dans les capillaires sanguins et qui a tendance à traverser la paroi pour rejoindre le tissu nerveux soit immédiatement reprélevé et repoussé vers le compartiment sanguin afin de protéger le tissu nerveux.

Sur le schéma « Muté », la mutation génétique du gène codant MDR1 anéanti la fonction biologique de ce dernier et les substances médicamenteuses ne sont plus repoussées vers le compartiment sanguin et s’accumulent dans le tissu nerveux.

Maladie autosomale récessive chez le chien, la mutation est représentée très différemment au sein des races et selon les études. Elle varie entre 2 % et 32% pour les animaux homozygotes mutés alors que ce pourcentage varie entre 5 et 50% pour les hétérozygotes porteurs. En fonction du nombre de copie de la mutation au niveau du génome de l’animal, la sensibilité aux médicaments va également varier. Elle sera très forte chez les animaux homozygotes mutés alors que les animaux hétérozygotes présenteront une sensibilité variable. Le génotypage des animaux dès la naissance, permettra au vétérinaire praticien d’envisager des traitements alternatifs

Liste des médicaments suspectés ou identifiés

Les diverses publications scientifiques s’accordent sur une liste de substances médicamenteuses identifiées ou suspectées être impliquées dans la sensibilité génétique des chiens aux médicaments.

Cette liste comprend les composés suivants :

Acepromazine (tranquillisant)

Butorphanol (antalgique),

Cyclosporine (immunodépresseur),

Ondansetron, Domperidone (antihémétique)

Digoxine, Quinidine (cardiogénique),

Doxorubicin, Vinblastine, Vincristine, Paclitaxel, Mitoxantrone (anticancéreux),

Ivermectin (drogue antiparasitaire),

Lopéramide (Imodium®, antidiarrhéique)

Par ailleurs, les études biochimiques ont prouvé que la mutation du gène MDR1 a le potentiel d'agir sur plus de 50 drogues différentes appartenant aux familles suivantes :

Domperidone, Etoposide, Mitoxantrone, Morphine, Ondansetron, Paclitaxel, Quinidine, Rifampicin.

Les races sensibles

L’inventaire bibliographique révèle à ce jour la présence d’animaux porteurs de la mutation au niveau du gène MDR1 dans les races suivantes :

Le Berger Australien 58%

Le Berger Australien miniature58%

Le Berger Blanc Suisse 57%

Le Collie (poil court et long) 87%

Le Whippet

Le Berger de Shetland 77%

Le test ADN

À partir d'un simple frottis buccal ou d’une prise de sang récolté sur EDTA, il est possible par analyse ADN de savoir si le chien est porteur de la mutation MDR1 ou non. Rapide et précis, ce test peut être envisagé dès la naissance. Il est particulièrement recommandé si l’un ou les deux parents sont porteurs hétérozygotes comme l’indique le tableau ci-après.

Pour la reproduction du berger blanc, il faudrait s'assurer de ne croiser entre eux que des chiens sains (+/+) ou des porteurs sains (+/-) avec des sujets sains (+/+) car, Si on veut éliminer l'anomalie, on peut admettre tous les accouplements qui ne donneront que des descendants (+/+) ou (+/-)